Nowe standardy postępowania w przypadku infekcji u chorych na CF w Niemczech

08-11-2018

Standardy postępowania w przypadku chorych na CF

 

Nowe standardy postępowania w przypadku infekcji u chorych na CF w Niemczech

 

Nowe zalecenia, oparte na dowodach S3 dotyczące postępowania w przypadku diagnozowania i leczenia pacjentów chorych na CF zakażonych Pseudomonas aeruginosa (Pa), po raz pierwszy pozwalają stworzyć standardy postępowania w przypadku tego typu zakażeń. W Niemczech stanowią wsparcie dla wszystkich lekarzy w ich codziennej praktyce.

 

Grupa ekspertów z 16 profesjonalnych towarzystw opracowała szereg zagadnień, dzięki którym opublikowane zostały jednoznaczne zalecenia będące wynikiem dokładnej analizy zebranego materiału. Rozważano również sposób w jaki pacjenci powinni być informowani o tych standardach.

 

Odkąd infekcja przewlekła Pseudomonas aeruginosa (Pa) jest uznawana za bardzo istotny czynnik powodujący rozwój choroby, powszechnie uznaje się, że inhalacja zwalczająca rozwój Pseudomonas jest podstawą terapii. Wyniki badań z antybiotykami znacznie różnią się ze względu na odmienne definicje infekcji przewlekłej. Niemniej jednak w pierwszej kolejności zostały ustalone standardy opisu chronicznego i okresowego zakażenia u chorych bez Pseudomonas aeruginosa.

 

Podstawą ograniczenia infekcji przewlekłych jest inhalacja takich antybiotyków jak tobramycyna, kolistyna, aztreonam czy lewofloksycyna, która wykazała osłabienie symptomów klinicznych i poprawę funkcji płuc lub opóźnienie utraty funkcji oddechowych. Dodatkowo inhalacja przyczynia się do poprawy jakości życia pacjenta. Występowanie pogorszenia stanu zdrowia może być redukowane, podobnie jak wydłużenie okresu pomiędzy stanami pogorszenia. W długim wymiarze czasowy inhalowanie antybiotyków redukuje śmiertelność w CF.

 

Jakie nebulizatory?

 

Inhalowanie antybiotyków powinno być wykonywane przy pomocy przebadanych klinicznie i odpowiednio zatwierdzonych urządzeń do inhalacji. Eksperci orzekli, że „wybór działających in-vitro nebulizatorów dyszowych w Niemczech jest bardzo różnorodny, przy czym nebulizatory Pari LC Sprint (z czerwonym lub bez czerwonego wkładu) są najlepsze spośród innego sprzętu dostępnego na rynku”. Do nebulizacji tobramycyny rekomendowane są, jako nebulizatory dyszowe, jedynie nebulizatory Pari LC PLUS lub LC SPRINT, ponieważ nie ma danych klinicznych dotyczących innych nebulizatorów. Jeśli celem jest skrócenie czasu nebulizacji w porównaniu z nebulizatorem LC PLUS, wówczas stosuje się inhalator eFlow rapid do aplikacji tobramycyny przy równie dobrej tolerancji leku.

 

Kiedy mokra a kiedy sucha inhalacja?

 

Według wielu autorów sucha inhalacja (DPIs) jest szczególnie wygodna w podróży, ponieważ nie wymaga źródła zasilania w postaci prądu czy baterii. W przypadku DPIs depozycja leku w płucach w dużym stopniu zależy od odpowiednio wysokiego przepływu wdechowego, niemniej jednak jedynie pacjenci z CF w wieku szkolnym lub starsi powinni używać DPIs do inhalacji, ponieważ dopiero w tym wieku mają oni wystarczające zdolności do koordynacji wdechu z jednoczesnym przyjęciem leku. Badania porównawcze pokazały znacznie większe skutki uboczne (kaszel) przy inhalacji tobramycyny w postaci DPI (TIP), co przyczyniło się do szybszego przerwania terapii niż przy stosowaniu nebulizatora. W przypadku stosowania kolistyny w suchej inhalacji okazało się, że wskaźniki częstotliwości występowania suchego kaszlu są znacznie wyższe i mają silniejsze oddziaływanie na gardło niż przy stosowaniu inhalacji tobramycyny w postaci DPI. W przypadku poważnego kaszlu, autorzy doradzają po pierwsze sprawdzić technikę inhalacji, ponieważ zbyt szybka inhalacja w postaci DPI powoduje kaszel z powodu depozycji leku w gardle. Zasadniczo u pacjentów z obniżonym poziomem funkcjonowania płuc kliniczne skutki stosowania suchego proszku wydają się być gorsze niż zastosowanie nebulizacji. Podsumowując oceny ekspertów, najwyższą rekomendację uzyskał: „Odpowiedni wybór systemu inhalacji, który powinien być przebadany klinicznie i dostosowany do indywidualnych potrzeb danego pacjenta”.

 

Sposób aplikacji

 

Niezależnie od typu inhalowanych antybiotyków mogą one być stosowane zgodnie z ustalonym harmonogramem on/off tzn. włączania/wyłączania z terapii, albo alternatywnie mogą być stosowane w sposób ciągły. Jak dotąd nie została określona ilość antybiotyków jaka ma być stosowana. W przypadku pogorszenia stanu pacjenta, powinna być zintensyfikowana terapia antybakteryjna przy użyciu inhalacji lub w połączeniu jej z doustnym przyjmowaniem antybiotyków. W przypadku zaostrzenia infekcji nie jest zalecane równoczesne stosowanie dożylnej terapii antybiotykowej i terapii inhalacyjnej.

 

Zdarzenia niepożądane

 

Jeśli występują nietolerancja na określony antybiotyk, pacjent źle reaguje na zastosowaną terapię i następuje stopniowe pogorszeni stanu zdrowia pacjenta, to wskazane jest wprowadzenie nowego. Ochronne efekty szybko działających β_mimetyków mogą z łatwością przeciwdziałać niedrożności oskrzeli jaka może wystąpić podczas terapii inhalacyjnej tobramycyny. Jeśli skutki uboczne się utrzymują, zalecana jest zmiana antybiotyku na kolistynę czy aztreonam. W wypadku stałego kaszlu po terapii suchym proszkiem leczenie powinno być zmienione na inhalację roztworem.

 

Terapia wspomagająca

 

Jeżeli infekcja pseudomonas ma charakter przewlekły konieczne jest ponowne przeanalizowanie terapii i nie wyklucza się zwiększenia użycia środków wykrztuśnych w inhalacji jak DNAse, manitolu czy soli hipertonicznej.

 

Przed każdym podaniem antybiotyku powinna być stosowana intensywna fizjoterapia oddechowa przeciwdziałająca zaleganiu wydzieliny oraz stosowane leki o działaniu rozszerzającym oskrzela.

 

Celem postępowania jest uzyskanie jak najlepszej dystrybucji antybiotyku w płucach i zapewnienie optymalnych efektów wziewnej terapii antybiotykowej. Mając powyższe na uwadze, ponad wszelką wątpliwość potwierdzono, że należy przyjąć następujący porządek terapii:

 

Terapię należy rozpocząć od leków o krótkim działaniu rozszerzających oskrzela, następnie mukolityki pomagające w rozluźnieniu wydzieliny, fizjoterapia i ewentualnie - jeśli jest to wymagane – długo działające leki rozszerzające oskrzela, które mogą również być podawane w połączeniu kortykosteroidami.

 

Podsumowując, autorzy zaleceń wzięli pod uwagę wiele różnych zagadnień klinicznych i rozpatrzyli je w bardzo wyczerpujący i możliwie najbardziej dogłębny sposób oraz wskazali na potrzebę badań do uzupełnienia określonych pustych miejsc w zebranym materiale. W ten sposób stworzony wzorzec wytycznych jest bardzo wartościową pomocą dla wszystkich specjalistów z zakresu mukowiscydozy. Planowane jest też stworzenie bardziej przystępnej wersji tego dokumentu dla pacjentów.

 

1. Schwarz c et al., S-3 Leitlinie. Lungerenkrankung bei Mukoviszidose, Modul 2.
www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/202-0181_Mukoviszidose_Modul_2_2017-08-01.pdf

 

Tabela nr 1. Przegląd wszystkich dostępnych antybiotyków do inhalacji, zaktualizowany [1]

 Aktywne składniki
Preparat
Wytwórca
Formularz dawkowania (ilość i gdzie)
Pojedyncza dawka
Sposób dawkowania
Nebulizator/
Inhalator
Wiek
Tobramycyna
Vantobra
PARI
Roztwór do inhalacji (fiolka1.7ml)
170 mg
2x dziennie (co 12h) [28d on/off]
Toledo/eFlow rapid
6 lat i starsze
 
 TOBI
Novartis
Roztwór do inhalacji (fiolka 5ml)
300 mg 
2x dziennie (co 12h) [28d on/off]
PARI LC Plus
eFlow rapid 
 
6 lat i starsze
 
 TOBI Podhaler
Novartis
Twarda kapsułka z proszkiem (1 twarda kapsułka 28mg)
112 mg 
2x dziennie (co 12h)[28d on/off]
Podhaler inhalator 326
6 lat i starsze 
 
Gernebcin 40mg/1ml
Infecto-pharm
Roztwór do inhalacji (fiolka 1ml)
40 mg
2x dziennie w sposób ciagły
np. PARI LC SPRINT
Bez ograniczeń wiekowych, zalecane dla dzieci
 
Gernebcin 80mg/2ml
Infecto-pharm
Roztwór do inhalacji (fiolka 2ml)
80 mg
2x dziennie, w sposób ciągły
np. PARI LC SPRINT
Bez ograniczeń wiekowych, zalecane dla dzieci od 10 roku życia 
 
Gernebcin 160mg/2ml
Infecto-pharm
Roztwór do inhalacji (fiolka 2ml)
160 mg
2x dziennie, w sposób ciągły
np. PARI LC SPRINT
Bez ograniczeń wiekowych, zalecane dla dzieci od 10 roku życia
 
Bramiob
Chiesi
Roztwór do inhalacji (fiolka 4ml)
300 mg
2x dziennie, w sposób ciagły (co 12h) [28d on/off]
PARI LC PLUS/PARi Turboboy lub PARI LC SPRINT/PARI Turboboy SX
6 lat i starsze
Colistimethate sodium
ColiFin 1milion IU
PARI
Suchy proszek do przygotowania roztworu do inhalacji (+3ml NaCl 0.9%)
80 mg (1milion IU)
od 2 roku życia: 1-2 miliony IU 2(-3)x dziennie (max 6 milionów IU dziennie), w sposób ciągły
< 2 roku zycia: 0.5-1milion IU 2x dziennie (max 2 miliony IU dziennie), w sposób ciągły
od 2 roku życia: eFlow rapid
 
< 2 roku życia rekomendacja dla PARI LC Sprint Baby
Wszystkie grupy wiekowe
 
 ColiFin 2milon IU
PARI
Suchy proszek do przygotowania roztworu do inhalacji (+4ml NaCl 0.9%)
160 mg (2milion IU)
od 2 roku życia: 1-2 miliony IU 2 (-3)x dziennie (max 6milionów IU/dziennie), w sposób ciągły
<2 roku życia: 0.5-1 milion IU 2x dziennie (max 2 miliony IU/dziennie), w sposób ciągły
 
od 2 roku życia: eFlow rapid
<2 roku życia: rekomendacja dla PARI LC Sprint Baby
 
 
Wszystkie grupy wiekowe
 
 Colistin CF
Forest
Suchy proszek do przygotowania roztworu do inhalacji (+3ml NaCl 0.9%)
80 mg (1milion IU)
od 2 roku życia: 1-2 miliony IU 2 (-3)x dziennie (max 6 milionów IU/dziennie), w sposób ciągły
 
PARI LC PLUS, PARI LC SPRINT, eFlow rapid
Wszystkie grupy wiekowe
 
Colistineb
Forest
Suchy proszek do przygotowania roztworu do inhalacji (+3ml NaCl 0.9%)
80 mg (1milion IU)
od 2 roku życia: 1-2 miliony IU 2(-3)x dziennie (max 6 milionów IU/dziennie), w sposób ciągły
 
 
PARI LC PLUS, PARI LC SPRINT, eFlow rapid
Wszystkie grupy wiekowe
 
Colistineb 
Forest
Suchy proszek do przygotowania roztworu do inhalacji (+4ml NaCl 0.9%)
160 mg (1milion IU)
od 2 roku życia: 1-2 miliony IU 2(-3)x dziennie (max 6 milionów IU/dziennie), w sposób ciągły
 PARI LC PLUS, PARI LC SPRINT, eflow rapid
Wszystkie grupy wiekowe
 
 Colobreathe
TEVA
Twarde kapsułki z suchym proszkiem (1 twarda kapsułka 125mg)
 125 mg (1.66milion IU)
1-0-1 (co 12h), w sposób ciagły
Turbospin inhalator proszkowy
W wieku 6 lat i starsze
 
 Promixin
Zambon
Suchy proszek do przygotowania inhalacji(+ 1-3 ml wody do iniekcji lub woda do iniekcji/NaCl 9%) 
 80 mg (1milion IU)
od 2 roku życia: 1-2 miliony IU 2(-3)x dziennie (max 6 milionów IU/dziennie), w sposób ciagły
I-neb system AAD-System PARI LC PLUS
Wszystkie grupy wiekowe
Aztreonam
Cayston
GILEAD
Suchy proszek do przygotowania roztworu do inhalacji
75 mg
3x dziennie (minimalny odstęp 4h) [28d on/off]
Altera/eFlow rapid
w wieku 6 lat i starsze
Levofloxacin
Quinsair
Chiesi
Roztwór do inhalacji (fiolka 2.4ml)
240 mg
2x dziennie (co 12h) [28d on/off]
Zirela/eFlow rapid
W wieku 18 lat i starsze